Hou L, Heilbronner U, Degenhardt F, Adli M, Akiyama K, Akula N, Ardau R, Arias B, Backlund L, Banzato CE, Benabarre A, Bengesser S, Bhattacharjee AK, Biernacka JM, Birner A, Brichant-Petitjean C, Bui ET, Cervantes P, Chen GB, Chen HC, Chillotti C, Cichon S, Clark SR, Colom F, Cousins DA, Cruceanu C, Czerski PM, Dantas CR, Dayer A, Étain B, Falkai P, Forstner AJ, Frisén L, Fullerton JM, Gard S, Garnham JS, Goes FS, Grof P, Gruber O, Hashimoto R, Hauser J, Herms S, Hoffmann P, Hofmann A, Jamain S, Jiménez E, Kahn JP, Kassem L, Kittel-Schneider S, Kliwicki S, König B, Kusumi I, Lackner N, Laje G, Landén M, Lavebratt C, Leboyer M, Leckband SG, Jaramillo CA, MacQueen G, Manchia M, Martinsson L, Mattheisen M, McCarthy MJ, McElroy SL, Mitjans M, Mondimore FM, Monteleone P, Nievergelt CM, Nöthen MM, Ösby U, Ozaki N, Perlis RH, Pfennig A, Reich-Erkelenz D, Rouleau GA, Schofield PR, Schubert KO, Schweizer BW, Seemüller F, Severino G, Shekhtman T, Shilling PD, Shimoda K, Simhandl C, Slaney CM, Smoller JW, Squassina A, Stamm T, Stopkova P, Tighe SK, Tortorella A, Turecki G, Volkert J, Witt S, Wright A, Young LT, Zandi PP, Potash JB, DePaulo JR, Bauer M, Reininghaus EZ, Novák T, Aubry JM, Maj M, Baune BT, Mitchell PB, Vieta E, Frye MA, Rybakowski JK, Kuo PH, Kato T, Grigoroiu-Serbanescu M, Reif A, Del Zompo M, Bellivier F, Schalling M, Wray NR, Kelsoe JR, Alda M, Rietschel M, McMahon FJ*, Schulze TG*: Genetic variants associated with response to lithium treatment in bipolar disorder: a genome-wide association study, Lancet 387, 1085-1093, 2016 国際コンソーシアムに属する22施設から収集された2,563例の双極性障害患者においてリチウム反応性に関するゲノムワイド関連研究を実施したところ、21番染色体に存在する4ヶ所の一塩基多型で有意な関連が見出された。2年間以上リチウム単剤治療を継続している患者を対象とした前向き研究では、これらの遺伝子多型を有する群で再発率が有意に少ないことが確認された。
Kanai Y, Takaesu Y, Nakai Y, Ichiki M, Sato M, Matsumoto Y, Ishikawa J, Ono Y, Murakoshi A, Tanabe H, Kusumi I, Inoue T*: The influence of childhood abuse, adult life events, and affective temperaments on the well-being of the general, nonclinical adult population, Neuropsychiatr Dis Treat 12, 823-32, 2016 415名の一般成人を対象に自記式質問紙を用いて、幼少期虐待、感情気質、成人期ライフイベントが相互作用しながら主観的感情にどのように影響するかについて構造方程式モデルを用いて検討した。幼少期のネグレクトが循環・不安・焦燥気質を介して主観的満足感を悪化させていたことから、幼少期虐待の主観的感情に対する影響における感情気質の媒介効果の重要性が示唆された。
Nakamura T, Kazuno A, Nakajima K, Kusumi I, Tsuboi T, Kato T*: Loss of function mutations in ATP2A2 and psychoses: A case report and literature survey, Psychiat Clin Neurosci 70, 342-350, 2016 ダリエ病と双極性障害の合併例におけるATP2A2遺伝子のコード領域を全てシークエンスし、イントロン3’末端にある稀な変異c.1288-6A>Gを見出した。このようなlikely gene disrupting (LGD)変異は、精神病症状未発現例よりも、発現例で頻度が有意に高いことが示された。ダリエ病における精神病症状の発現にはATP2A2遺伝子変異による機能低下の多面的効果が関連していることが示唆される。
Shimura A, Takaesu Y, Nakai Y, Murakoshi A, Ono Y, Matsumoto Y, Kusumi I, Inoue T*: Childhood parental bonding affects adulthood trait anxiety trough self-esteem, Compr Psychiatry 74, 15-20, 2016 853名の一般成人ボランティアを対象に、親子の絆と成人期の不安特性との関連を調べるために、自記式質問紙検査を用いて横断的後向き研究を行った。親子の絆は、自尊心を介して、間接的に成人期の不安特性に影響を及ぼしていることが明らかになった。
Ono K, Takaesu Y, Nakai Y, Shimura A, Ono Y, Murakoshi A, Matsumoto Y, Tanabe H, Kusumi I, Inoue T*: Associations among depressive symptoms, childhood abuse, neuroticism, and adult stressful life events in the general adult population, Neuropsychiatr Dis Treat 13, 477-482, 2017 413名の一般成人を対象に、幼少期虐待、神経症傾向、成人期ライフイベントが相互作用しながらうつ症状にどのように影響するかについて構造方程式モデルを用いて検討した。幼少期虐待、神経質傾向、ライフイベントの否定的評価は直接的にうつ症状の重症度を増加させた。また、幼少期虐待が神経質傾向の増強を介して、ライフイベントの否定的評価やうつ症状の重症度を間接的に増加させていたことから、幼少期虐待の両者に対する媒介効果が示唆された。
Asakura S*, Hayano T, Hagino A, Koyoma T: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan, Curr Med Res Opin 32, 749-757, 2016 わが国のSAD患者587例に対してescitalopramのプラセボ対照二重盲検試験を12週間で行った。わが国のSAD患者でescitalopramの有効性と安全性、忍容性が確認された。
Baldwin DS*, Asakura S, Koyama T, Hayano T, Hagino A, Reines E, Larsen K: Efficacy of escitalopram in the treatment of social anxiety disorder: A meta-analysis versus placebo, Eur Neuropsychopharmacol 26, 1062-1069, 2016 現在までに行われたescitalopramのSADに対する3つのプラセボ対照二重盲検試験の1598例についてメタ解析を行った。Escitalopram 5mg/日、10mg/日、20mg/日ともにプラセボに対して有意な症状の改善をみせることが確認された。
Asakura S*, Hayano T, Hagino A, Koyama T: Long-term administration of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan, Neuropsychiatr Dis Treat 12, 1817-1825, 2016 わが国のSAD患者158例に対してescitalopramの52週のオープンラベル長期投与試験を行った。Escitalopram 10-20mg/日は長期投与によっても安全で忍容性が高く有効であることが確認された。
Nakato Y, Inoue T*, Nakagawa S, Kitaichi Y, Kameyama R, Wakatsuki Y, Kitagawa K, Omiya Y, Kusumi I: Confirmation of the factorial structure of the Japanese short version of the TEMPS-A in psychiatric patients and general adults. Neuropsychiatr Dis Treat 12, 2173-2179, 2016 TEMPS-Aは5つの感情気質を評価する110項目の質問紙票である。本研究では320名の精神疾患患者と61名の一般人においてTEMPS-A日本語39項目短縮版の検証的因子分析を行った。その結果、39項目版ではなく、18項目版がより5要因構造に適合することが明らかとなった。
An Y, Inoue T*, Kitaichi Y, Chen C, Nakagawa S, Wang C, Kusumi I: Combined treatment with subchronic lithium and acute intracerebral mirtazapine microinjection into the median raphe nucleus exerted an anxiolytic-like effect synergistically, Eur J Pharmacol 783, 112-116, 2016 これまでに炭酸リチウムによる抗うつ薬の増強療法のメカニズムは明らかにされていない。我々は炭酸リチウムの亜慢性投与はミルタザピン全身投与の抗不安効果を増強することを以前に報告した。本研究ではこの効果が起きる脳部位を恐怖条件付け文脈学習にて検証し、海馬や扁桃核ではなく、正中縫線核がミルタザピンの標的脳部位であることを明らかにした。
An Y, Chen C, Inoue T*, Nakagawa S, Kitaichi Y, Wang C, Izumi T, Kusumi I: Mirtazapine exerts an anxiolytic-like effect through activation of the median raphe nucleus-dorsal hippocampal 5-HT pathway in contextual fear conditioning in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 70, 17-23, 2016 正中縫線核から背側海馬に至るセロトニン神経投射の不安における役割は明らかではない。正中縫線核にミルタザピンを局所注入すると恐怖条件付け学習において抗不安作用を示し、背側海馬において細胞外セロトニン濃度が上昇する。この現象は5-HT1A拮抗薬であるWAY-100635を事前に投与すると減弱する。これらの結果は正中縫線核—背側海馬5-HT1A受容体の活性化が抗不安作用に関与していることを示している。
Hamaguchi H, Tha KK, Sugimori H, Nakanishi M, Nakagawa S, Fujiwara T, Yoshida H, Takamori S, Shirato H: Effect of respiratory and cardiac gating on the major diffusion-imaging metrics, Neuroradiology J 29, 254-259, 2016 本研究では呼吸や心臓の動きが拡散画像係数—MK (mean kurtosis), FA (fraction anisotropy), MD (mean diffusivity)などに影響を与えるのか、健常者10名にて検討した。その結果、これらは呼吸や心臓の動きに同期し、変動することが明らかになった。
Chen C, Nakagawa S*, Kitaichi Y, An Y, Omiya Y, Song N, Koga M, Kato A, Inoue T, Kusumi I, The role of medial prefrontal corticosterone and dopamine in the antidepressant-like effect of exercise, Psychoneuroendocrinology 69, 1-9, 2016 うつ病治療にとって運動療法が効果的であることは知られているが、メカニズムは明らかではない。本研究ではラットを用いて3週間の自発的な輪回し走行によって、強制水泳による無動時間が短縮することを確認し、そのメカニズムとして内側前頭葉のグルココルチコイド‐ドパミン‐D2受容体の経路が関与することを明らかにした。
Toda H*, Inoue T, Tsunoda T, Nakai Y, Tanichi M, Tanaka T, Hashimoto N, Takaesu Y, Nakagawa S, Kitaichi Y, Boku S, Tanabe H, Nibuya M, Yoshino A, Kusumi I: Affective temperaments play an important role in the relationship between childhood abuse and depressive symptoms in major depressive disorder, Psychiatry Res 236, 142-127, 2016 本研究では98名のうつ病患者に自記式評価尺度であるPHQ-9, LES, TEMPS-A, CATSを施行し、回帰分析と共分散構造分析を行うことにより、うつ症状の重症度に関与する因子を解析した。その結果、幼少期の虐待、特にネグレクトが感情気質を介して間接的に抑うつ症状の重症度を上げることを明らかにした。
Shimizu Y, Yasuda S*, Kako Y, Nakagawa S, Kanda M, Hisada R, Ohmura K, Shimamura S, Shida H, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Bohgaki T, Horita T, Kusumi I, Atsumi T: Post-steroid neuropsychiatric manifestations are significantly more frequent in SLE compared with other systemic autoimmune diseases and predict better prognosis compared with de novo neuropsychiatric SLE, Autoimmun Rev 15, 786-794, 2016 本研究ではステロイド導入後に神経精神症状が出現したSLE（PSNP）の特徴を入院時に神経精神症状のない146名のSLE患者、162名の自己免疫疾患患者、43名のNPSLE患者で後方視的に検討した。治療はプレドニゾロン40mg/日以上で行われた。その結果、SLE患者は他の免疫疾患患者より明らかに神経精神症状が出現し、PSNPの危険因子としては精神疾患の既往、抗リン脂質抗体症候群の存在であった。さらに、気分障害がNPSLEより多く、再発率は低かった。免疫抑制療法が効果的であった。
Saito T, Ikeda M, Mushiroda T, Ozeki T, Kondo K, Shimasaki A, Kawase K, Hashimoto S, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Ohi K, Takeda M, Kamatani Y, Numata S, Ohmori T, Ueno SI, Makinodan M, Nishihata Y, Kubota M, Kimura T, Kanahara N, Hashimoto N, Fujita K, Nemoto K, Fukao T, Suwa T, Noda T, Yada Y, Takaki M, Kida N, Otsuru T, Murakami M, Takahashi A, Kubo M, Hashimoto R*, Iwata N: Pharmacogenomic Study of Clozapine-Induced Agranulocytosis/Granulocytopenia in a Japanese Population, Biol Psychiatry 80, 636-42, 2016 無顆粒球症を発症した統合失調症患者50名と、コントロール患者2095名を対象に全ゲノム薬理遺伝学的検討を行った。その結果、HLA-B*59:01と無顆粒球症の間に有意な相関(p = 3.81 x 10(-8), OR = 10.7)を認めた。このHLA型のオッズ比は、 顆粒球減少症で4.4~4.7、無顆粒球症で9.3~15.8であった。このことから我々は顆粒球減少症患者の50％以下は、無顆粒球症を発症しないであろうこと、リスクアレルを持たない顆粒球減少症患者の60％以下は無顆粒球症を発症しないであろうことを推定した。
Narita H*, Tha K. K, Hashimoto N, Hamaguchi H, Nakagawa S, Shirato H, & Kusumi I: Mean kurtosis alterations of cerebral white matter in patients with schizophrenia revealed by diffusion kurtosis imaging, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 71,169-175,2016 非正規分布を前提として解析が可能なDiffusion Kurtosis Imaging(DKI)を用い、統合失調症患者群と健常者群においてDKIのMean kurtosis(MK)値の差違をVoxel based analysisを用いて検討した。左辺縁葉、左前頭葉、左頭頂葉、左上縦束、右前部放線冠においてMK値が有意に低下し、左上縦束のMK値と陽性症状との有意な相関を認めた。本研究から、MK値は白質の構造異常をより高い感度で検出し、統合失調症の臨床症状とのより強い相関を認めることが示唆された。
Suzuki T, Miyake N, Tsurusaki Y, Okamoto N, Alkindy A, Inaba A, Sato M, Ito S, Muramatsu K, Kimura S, Ieda D, Saitoh S, Hiyane M, Suzumura H, Yagyu K, Shiraishi H, Nakajima M, Fueki N, Habata Y, Ueda Y, Komatsu Y, Yan K, Shimoda K, Shitara Y, Mizuno S, Ichinomiya K, Sameshima K, Tsuyusaki Y, Kurosawa K, Sakai Y, Haginoya K, Kobayashi Y, Yoshizawa C, Hisano M, Nakashima M, Saitsu H, Takeda S, Matsumoto N*: Molecular genetic analysis of 30 families with Joubert syndrome. Clin Genet. 90, 526–535, 2016 Joubert症候群（JS）は小脳虫部の形成不全/低形成、上小脳脚の延長、Molar tooth signと呼ばれる第4脳室の拡大によって特徴付けられる稀な劣性遺伝疾患である。既報6人、新規24人のJS家系で全exome配列決定を行った。25人（83.3％）で原因の突然変異を同定した。8つの変異遺伝子を同定し、TMEM67（7/27）およびCEP290（6/27）が最も多く見られた。
Saito A, Taniguchi Y, Rannals MD, Merfeld EB, Ballinger MD, Koga M, Ohtani Y, Gurley DA, Sedlak TW, Cross A, Moss SJ, Brandon NJ, Maher BJ, Kamiya A*: Early postnatal GABAA receptor modulation reverses deficits in neuronal maturation in a conditional neurodevelopmental mouse model of DISC1, Molecular Psychiatry. 21, 1449-1459, 2016* 発達期の疾患関連分子メカニズムに基いた薬物標的の探索は発達精神医学の観点から予防や治療法を開発するうえで重要である。前頭前皮質のDISC1遺伝子を抑制すると発達中の神経細胞においてGABAA受容体の細胞表面発現調節に異常が認められ、この異常はGABAA受容体のポジティブアロステリックモジュレーターにより減少した。本研究では、前頭前皮質のGABA伝達系の成熟におけるDISC1の重要性が示された。
Miyata S*, Kurachi M, Okano Y, Sakurai N, Kobayashi A, Harada K, Yamagata H, Matsuo K, Takahashi K, Narita K, Fukuda M, Ishizaki Y, Mikuni M: Blood Transcriptomic Markers in Patients with Late-Onset Major Depressive Disorder,PLoS One. 11:e0150262, 2016 中高年発症うつ病患者とうつ病モデルマウスの白血球中に発現するmRNAを網羅的に解析し、両者をクロスマッチさせて、中高年発症うつ病と同寛解状態並びに健康対照とを区別できる末梢バイオマーカー候補14分子を見出し、RT-PCRで定量しても鑑別が可能であった4分子を同定し、感受性100％、特異性99.5％であることを報告した。別の医療機関での第2コホートでもこれらの4分子を定量し、中高年発症うつ病と同寛解状態とを鑑別できるバイオマーカーとしての有用性を確認し、感受性91％、特異性88％であることを報告した。
Kurachi M, Mikuni M, Ishizaki Y*: Extracellular Vesicles from Vascular Endothelial Cells Promote Survival, Proliferation and Motility of Oligodendrocyte Precursor Cells, PLoS One. 11:e0159158, 2016 中高年発症うつ病では同年齢の健康対照に比して高頻度に認められるMRI T2強調画像での深部白質高信号は脱髄が主病変の一つと考えられるが、われわれは以前、前頭葉白質高信号が中高年発症うつ病の発症脆弱性の一つであることを報告するとともに、ラットの白質である内包に血管収縮作用のあるエンドセリンを投与して虚血モデルを作製し、同部位に大脳毛細血管内皮細胞を移植すると、脱髄病巣が縮小することを報告した。この論文ではオリゴデンドロサイト前駆細胞の培養系に、毛細血管内皮細胞から細胞外に分泌される小器官であるエクソソームを添加すると、オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存、分裂が促進されることを明らかにし、白質高信号の修復の可能性を示唆できた。
Chen C, Nakagawa S, An Y, Ito K, Kitaichi Y, Kusumi I. The exercise-glucocorticoid paradox: how exercise is beneficial to cognition, mood, and the brain while increasing glucocorticoid levels. Front Neuroendocrinol 44, 83-102, 2017 運動は抑うつ状態を改善する方法であるが、ストレスホルモンであるコルチゾールを上昇させる。一見矛盾する所見をどのように考えられるかを我々が示した研究結果とともに総説した。
